好，呃，谢谢林医师的分享齁。那么接下来呢，呃，我们就请苏医师来跟大家分享，呃，关于，呃，rare oncogenic driver mutation，在这次，呃，WCLC 2026的内容。苏医师请。

好，谢谢。那接下来就我，由我来为大家分享，就是关于 rare oncogenic driver alteration 在今年 WCLC 的发表。那这一次的发表主要都是在，呃，今天早上的 plenary session 的所有的那个报告这样子。那第一个部分我们，呃，我大概会主要分成三个部分。第一个部分是 EGFR exon 20 insertion，这部分有两个，就是报告。那另外还有 ROS1 的，就是，呃，fusion，然后以及 HER2 的那个 mutation，呃，各一个报告这样子。那我们就先从，呃，EGFR exon 20 insertion 这个 population 开始。那第一个是 PL03，那点零三的这个，呃，的报告，那它是 PAPIRON 的 study。PAPIRON 其实大家已经非常熟悉，它是一个，呃，phase three randomized study，那它收案是 treatment-naïve，uh, advanced stage non-small cell lung cancer，那同时它带有 EGFR exon 20 insertion 的病患。那它主要呢是去比较合并 nivolumab 和 platinum double chemotherapy 的一个疗效，然后去跟 chemotherapy alone 做比较。那之前的话，其实它已经有发表过它的 primary endpoint 的 analysis，那就是 progression-free survival，那有达到八点三个月，而且显著比，呃，对照组还要来得好。那今年的 WCLC 发表呢，其实就是做 overall survival，就总存活期的一个分析。那它的那个总存活期的分析的部分在，呃，treatment arm，就是 nivolumab 合并 platinum double chemotherapy 的部分，它的 median overall survival 是三十四点三个月，那相对于对照组 chemotherapy alone 呢是二十九，二十七点九个月，但是有比较长，但是 hazard ratio 呢是只有零点八七，那 P 值呢是零点三零七，没有显著吼。那这个没有显著，有一部分可能是因为它 study design 的关系，因为在 chemotherapy arm，它产生 disease progression 的时候，它是可以 crossover 到，呃，去使用 nivolumab monotherapy。那根据他们 trial 里面的统计，大概在一百二十八个有 disease progression 的 case 呢，其实还有九十七个都有接受到 nivolumab，nivolumab 的那个后续治疗。那在，呃，更进一步去看说他们这两个 arm 不同的 subsequent tre-treatment 的话呢，在 treatment arm，就是 combine nivolumab 跟 platinum double chemotherapy 这个 group，它其实有一半左右的病人，呃，有接受到 subsequent，呃，EGFR targeted therapy。但是相对的 chemotherapy arm 的话呢，除了刚刚说的有七十六 percent 是接受到 nivolumab 以外，另外还有大约，呃，十几 percent 的病人呢是接受到其他的 EGFR targeted therapy，所以它的比例到八成多。所以这部分呢有不，有-有可能会影响到它的就是 overall survival 的结果。那所以他们在这个 study 里面，他们有去做了一个，就是，呃，IPCW 的一个校正，那它当然就是，在，呃，有 crossover 的时候呢他就停止追踪，然后对于相类似的病人呢他会增加他的权重的一个校正方式，那就发现说他的 hazard ratio 可以降到零点五七，那 nom-nominally 的话呢是有显著这样子吼。那当然这是一个支持性的证据而已，它就没办法当成一个主证据。那在那个 safety 的部分呢，呃，目前是没有 new signal，它的数字上看起来在 EGFR inhibition associated 的 side effect，像 paraneoplastic rash 或是一些 dermatitis 的部分，数字比例上算偏高。啊不过这个 study 它开--起始的时候呢是还没有 subcu 的 form，然后它也没有，就是，呃，其他就 side effect management 的一些 study，所以这个是等于是在这些 study 之前的，所以它那个数字上其实是 align with previous 的 data。那所以目前是没有 new signal。那所以在这样子的一个，呃，报告过后呢，其实它是这样的一个 OS 的 numerical 的 benefit，其实它也是 support 它可以作为 first-line treatment 的一个证据这样子。那与之相类似的一个就是收案族群吼，那我们就进到下一个，就是 PL03.04 的这一个，呃，口头报告。那它的，呃，study 呢是 RESILIENT-3，这个 Phase 3 的 randomized study。那它同样是收案 treatment-naïve advanced stage 的 non-small cell lung cancer，那一样是带有 EGFR exon 20 insertion 的病患。那它比较的话呢，就是另外一种治疗组合，它是 ziprasidone，然后合-合并 platinum double 的 chemotherapy。那对照组一样是 chemotherapy alone。那 ziprasidone 呢，其实它，呃，过去我们比较知道的名字叫做 CL-CLN081啊，那它之前已经在 Phase 1、2 的 RESILIENT-1 study 呢，其实已经有一些 pretreated population 的一个发表，那它当时的 response rate 大概就是40%左右。那所以今年的 ASCO 的大会发表呢，主要就是去看它把它推到第一线，然后跟 chemotherapy 合并，那是不是可以比传统的 chemotherapy 来得-来啊-还要来得好。那今年发表的 primary endpoint 呢，是 primary endpoint 的分析，那是 progression-free survival。那在他们，呃，就是 combination 的这一组呢，它的 progression-free survival 可以到14.5个月。那相较于 control arm 的 chemotherapy alone 呢是只有8.5个月，那 hazard ratio 是可以到0.5，那 P值也有显著。所以经由这样子一个 study 之后呢，它也是成为第-- 另外一个可以使用的第一个一线选择。那它的 response rate 呢在 treatment arm 呢是可以到65%，那相对于 control 是40%，也是显著的比较高。那在 overall survival 的部分呢，目前，呃，还是 immature。那它那个在两个 arm 呢都是，呃，目前都还没有 reach median，那 P-value 呢也是没有显著这样子。那目前因为它的 study design 呢跟刚刚的 Papillon 有点类似，就是你在 chemotherapy 的 control arm decease-- 产生 decease progression 的时候呢，它一样可以去，呃，使用到 ziprasidone。所以也许它后面会跟 Papillon 的故事有点类似，就是它的 OS 也是只有 numerically 的 benefit 这样子而已。呃，那不过这大概，呃，还是不影响它，因为它 PFS 已经，呃，就是它的 primary point 已经达标，所以它还是可以成为一个很好的第一线选择。那在 safety 的部分，呃，就比较，呃，多一点问题这样子，它的那个 Grade 3 的 adverse event 呢会到，呃，80.7%。那它的那个就是 AE lead to treatment interruption 呢，其实，呃，也会到那个大概70几percent吼，那相较于 control arm 呢其实没有那么高。那其实比较值得注意的是说，它如果它去看 AE leading to treatment i-interruption 或是 dose reduction 的时候，其实是有分药物去看的，然后它是发现说 chemotherapy 的，就是影响，其实 the side-- 造成的 side effect 呢在 control arm 是比较高，所以有点在暗示说 ziprasidone 可能会增加 chemotherapy 的一个 side effect 这样子。那当然因为这样子的一个，呃，想法，因为 chemotherapy 当然我们在前面四个 cycle 有 platinum 的做一个 partner，所以它的那个 side effect 比较强，所以它后续也做了另外一个就是分析，就是说你在前四个 cycle 的 side effect 和后四个 cycle 的 side effect，其实它比例上是有一点差距的，前四个 cycle 的 side effect 会比较强，chemotherapy related 的 side effect 会比较强，那后四个 cycle，四个 cycle 以后呢就比较没有那么严重这样子，所以大概前面四个 cycle 的 AE management 就变成是一个比较关键的部分。那所以在这样子一个报告过后呢，那 RESILENT lung-- 呃，RESILENT-3 的这个 study，它也就把另外一个治疗组合 ziprasidone combine with platinum double chemotherapy 呢也推成一个第一线可以使用的治疗，那它有很好的那个 median PFS 的 benefit，然后也有 response 的 benefit。那我们未来呢大概比较需要注意的就是 AE management 部分，然后以及，呃，未来还-- 的它的那个 OS 的一个 data 在，呃，我们可以再等待它的发表。那以上大概就是两个，呃，EGFR exon 20 insertion 的部分，那接下来我们就进到，呃，HER2 mutation 的部分吼。那 HER2 mutation 今年 ASCO 大会发表是 dest-destiny-lung-04，那它也是一个 Phase 3 的 randomized study。那它收案呢是 treatment-naïve advanced stage non-small cell lung cancer，那而且带有，一，呃，HER2的 exon 19 或 exon 20 的 mutation。那它试验的比较就是 treatment arm，就是 trastuzumab deruxtecan，那简称 T-DSD 的一个 monotherapy。那它的 control arm 呢是 first-line 的 chemo-immunotherapy，那它的那个，呃，immunotherapy 的 partner 是 pembrolizumab。那 primary endpoint，primary endpoint 一样是 progression-free survival。那这一次的话呢，那个他们的，呃，在 treatment arm 的 primary，呃，for-- 不好意思，treatment arm 的那个 progression-free survival 是可以到14.3个月，那在那个，呃，就是 control arm 的是只有8.3个月，那，呃，是也是明显有显著，那 hazard ratio 是0.63。那所以以这样子一个 rich primary endpoint，它是，它等于是第一个 Phase 3 的 study 去证实 HER2-directed therapy 可以比，呃，我们一般 standard of care 的 treatment 还要来得好的的第一个 Phase 3 的临床试验，所以这算是一个非常重要的一个进步。 那目前 overall survival 就没有，呃，太好的一个 benefit，它的那个 treatment on 的 overall survival 是二十九点三个月，但是 control 是三十三点一个月，其实数字上还比较差一点。那当然统计学上是没有差别这样子啊。那会去——再回过头来看说会有这样子一个差异，可能还是跟它 subsequent therapy 会有一些影响。在 treatment on 的部分，第二线的治疗呢，其实只有少于一半的病人他是接受到 HER2-directed therapy，但是相对的在，呃，control 的 group 呢，它大概九十 percent 的病人都会接受到 HER2-directed therapy， either 是 ADC 或是 TKI，所以这可能也是会影响到它 overall survival 结果的其中一个原因。那AE的部分呢，是没有太多的，没有什么 new signal，那原则上大家最在意的还是 intersti-interstitial lung disease，那大部分的interstiti-interstitial lung disease 呢都是 grade one、two，而且会经过 management 之后都可以 resolve。那真的到 grade three 的话，大概是在两 percent 左右，那不过这个数字大概就跟过去报告的是差不多，所以这个还是大家非——在治疗上非常需要注意的，很小心的部分这样子。那所以这个，呃，这个 study 的话呢，我们简单做个总结，就是它其实是第一个 phase three 去，呃，指出 HER2-directed therapy 会比 standard of care 还要来得好的一个临床试验这样子。那，呃，未来在其他的那个 HER2-TKI 也会慢慢地会有，呃，那个 first-line 的临床试验出现，那我们可以再相互比较它们之间的一个结果。那最后呢，就是，呃，进到 ROS1 fusion 这一块，那这要分享的是那个 AROS1 的 study，那它是一个，呃， phase one、two 的 study，那使用的药物是 Lenvatinib，那过去比较大家比较熟悉的名字是 NBL520。那之前的话，其实它陆陆续续已经有非常多的发表，那包含说在，呃，有 G2032R，然后又没有使用过 Repotrectinib 的族群，response rate 呢是可以到六十五 percent，那-那如果说是有使用过 Repotrectinib 或是 Telotrectinib 这些的族群的话，response rate 大概是四十一到四十七 percent。那目前的今天的那个想要 focus 的是 TKI naive 的族群，那过去其实也有类似的发表过，那不过当时的人数比较少，所以今年是一个追踪的发表。那这个，它这个 treatment naive，应该说不能说是 treatment naive，应该是说是 TKI naive，因为它其实是 allow，呃，chemotherapy pre-treated 的 case。那它这个是在这个 study 里面的 phase two 的其中一个 cohort，那是，呃，ROS1 TKI naive 的一个 cohort，那总共收录的就是九十四个病人，那它的 response rate 呢就非常 promising，可以到九十四 percent，而且十二个月的 progression free survival 的 rate 呢是九十 percent。那像我们可以看看之前的像 Telotrectinib 或是 Repotrectinib，其实它的我们认为很 promising 的 ROS1 TKI 其实都有很类似的一个表现，所以它这个 response rate 是非常的好。那再来的话是 intracranial response 的部分，因为其实在 driver gene 的部分，我们都很在意它的 CNS activity，那它目前是只有十个有那个 brain mets 的病人，那不过这十个呢都是有 intracranial 的-的 response，所以它是100%。那当然也-也不是只有它有这么好的 benefit，像 Repotrectinib 跟 Telotrectinib，它的 response rate 呢也是都可以到八成以上，所以这几个 next generation 的 ROS1 TKI 都是有非常好的表现，在第一线，不管是 systemic 还是 intracranial 都有非常好的表现。那这-这个，这几个 TKI 可能比较大的差异会是在，呃，AE 的 profile 的部分，那 Lenvatinib 这个药物，它的 AE 的 profile 可能相对比较 tolerable，它比较多的 AE 是在 edema，呃，weight gain 啊，然后还有像，呃，比较 mild 的 hepatitis 或 dysgeusia，dysgeusia 这一块。那不过像 Telotrectinib 或 Repotrectinib，它可能就会比较多这些像那个更强的 hepatitis，然后还有一些 cognitive impairment 的部分。所以未来如果这些药都 available 的话，就是这个药也许是在 AE profile 上是一个比较 friendly 的选择这样子。那所以今——这个，这一次借由 AROS1 的这个，呃，single arm 的 study，那我们就又多了一个 Lenvatinib 可以——在第一线是一个很好的治疗选择，那也有一个比较好的一个 AE profile。那以上大概就是我今天对于 rare oncogene driver alteration 的一个，呃，简介，谢谢。

好，谢谢。那接下来请苏医师。

呃，谢谢大家。那，呃，我这边的话就是用不同的rare oncogene drive mutation跟大家分别做一个总结。那在exon，EGFR exon twenty insertion这一块，呃，目前combinational therapy已经变成是主线，那今年的Papillon OS study呢去support他在first-line的一个setting，那一个新的Resilient three的一个study呢也去support，呃，zipra-ziprasertinib加上那个，呃，chemotherapy也是可以成为另外一个，就是first-line的combination的选择。那所以以-以后在exon twenty insertion这一块呢，那就会是combination的年代，那当然后续的acquire resistance mechanism就是我们下一步需要再看的。那第二部分就是HER2的mutation，那HER2 mutation在Destiny-Lung04之后呢，在已经-- 他是第一个phase three的study去证实HER2 targeted therapy会有benefit，那未来可能，呃，就是跟其他的药物，如果也有第一线phase three的trial公布之后，那我们可以再compare，然后以及去讨论这些药物的sequence的一个，就是治疗选项。那最后就是Aurore One，Aurore One它就是提供新的，呃，一个TKI，然后它是很，一样很promising，然后有很好的cs control，那它有一个better的AE profile的选择，那未来在这些药物都慢慢地推到第一线之后，我们以后就可以让病人的，呃，就treatment outcome变得更好。谢谢。